ICTERICIAS. SINDROME COLESTASICO

 

Se denomina ictericia a la coloración amarilla de la piel, mucosas y fluidos corporales producido por el depósito de bilirrubina, y que es detectable clínicamente cuando sus niveles plasmáticos superan los 2.3 mg/dl. Existe en estos casos pigmentación amarilla de la esclera. En otros casos de coloración amarillenta de la piel, por ingesta de carotenos (zanahorias, naranjas, tomates) no se produce esta pigmentación escleral.

 

Esto es porque existe una mayor afinidad de la bilirrubina por los tejidos elásticos, lo que hace que la coloración sea más marcada en las zonas donde hay mayor proporción de los mismos (conjuntiva ocular, piel de la cara).

 

La intensidad y la tonalidad del color varía desde el anaranjado hasta el verde oscuro, y depende de la fracción predominante del pigmento y de sus niveles plasmáticos.

 

La ictericia es un signo siempre secundario a un trastorno del metabolismo de la bilirrubina, y va enmarcado en un síndrome más amplio que corresponde a un cuadro hemolítico, un cuadro hepatocelular o una alteración de la vía biliar.

 

 

METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA

 

Del 80 al 85 % de la bilirrubina procede del catabolismo del hem que proviene a su vez de la hemoglobina liberada en la destrucción fisiológica de los hematíes en el sistema retículo-endotelial.

 

El 15 a 20 % restante proviene del metabolismo de otras moléculas que contienen núcleos pirrólicos (porfirinas, mioglobina, citocromos, etc..). y de circuitos intramedulares por eritropoyesis incompleta o abortada.

 

La BR es lipofílica, altamente citotóxica e insoluble en agua, no excretable en la orina. Para obviar esto, una vez liberada del S.R.E. es ligada por la albúmina en su transporte hasta el hepatocito (BR libre, indirecta o no conjugada), donde se procede a su transformación en un compuesto hidrosoluble y de menor toxicidad (Ver Fig 1).

 

El hepatocito capta la BR desligada ya de la albúmina, en el polo sinusoidal (por mecanismos desconocidos). No parece existir dintel máximo de captación. El paso a través de la membrana es bidireccional, pudiendo refluir hacia el sinusoide si se sobrepasan los mecanismos de fijación en el citoplasma del hepatocito (Ver Fig.2).

 

Desde aquí hasta el REL son transportados por 2 proteínas transportadoras (proteína Z, proteína Y o ligandina), donde por acción de la UDP-glucuronil-transferasa, se une al ácido glucurónico procedente del UDPG activado y se forma el monoglucuronato de BR (BR conjugada o directa).

 

Este compuesto se excreta a través de la membrana del polo canalicular en cuyo paso es transformado en su mayor parte en diglucuronato de BR (por mecanismos desconocidos).

 

Se elimina con la bilis, y alcanza el intestino donde por acción de las bacterias intestinales se hidroliza y se transforma en urobilinógeno, que es en su mayor parte excretada por la heces. Una pequeña parte se reabsorbe para ser eliminado por vía urinaria.

 

En los distintos pasos metabólicos comentados, la BR compite con otras sustancias (Ver Fig. 4), tales como aniones orgánicos y determinados fármacos en su unión con la albúmina plasmática o en el momento de la excreción del hepatocito, o bien con los esteroides, colorantes o contrastes yodados en su transporte citoplásmico por la proteína Y. Otros elementos como los barbitúricos tienen efecto de inductor enzimático activando el proceso de conjugación.

 

 

 

 

PATOGENIA DE LAS ICTERICIAS. CLASIFICACION.

 

El excesivo acúmulo de BR en plasma y tejidos puede deberse a un aumento en su producción o a un defecto de su excreción.

 

 

 

TABLA 1

 

 

 

La causa fundamental de la hiperproducción de BR son las anemias hemolíticas en cualquiera de sus tipos. Raramente se pueden deber al catabolismo de la hemoglobina procedente de una eritropoyesis ineficaz o de otros shunts hiperbilirrubinémicos. En estos casos, la capacidad de conjugación del hígado se encuentra superada y el reflujo de BR libre hacia el plasma aumenta sus niveles al ser imposible eliminarla por vía urinaria. Tanto la urobillina como el estercobilinógeno se encuentran aumentados al ser mayor la excreción de BR conjugada que llega al intestino. (Ver Fig. 3).

 

 

 

 

 

 

Se acompañan de un síndrome hemolítico que se caracteriza por anemia, aumento de los reticulocitos e hipersideremia, disminución de la haptoglobina sérica y de la vida media eritrocitaria, además de los caracteres propios de la entidad concreta que la determina. Raramente cursa con niveles superiores a 5 mg/dl. En la eritropoyesis ineficaz no hay disminución de la vida media eritrocitaria.

 

En otros casos, determinados esteroides compiten con la UDP-glucuronil-transferasa disminuyendo la conjugación (síndrome de Lucey-Driscoll e ictericia por leche materna), o bien determinados fármacos compiten con la BR impiddiendo su transporte intracitoplásmico por la proteína Z. (Ver Tabla 2).

 

 

 

TABLA 2

 

 

 

 

 

 

 

Los defectos en la excreción de la BR se producen a distintos niveles. En primer lugar una serie de defectos enzimáticos congénitos pueden impedir o disminuir la conjugación de la BR (enfermedad de Crigler-Najjar y enfermedad de Gilbert) o bien su eliminación del hepatocito hacia el colangiolo a través de la membrana (síndromes de Dubin-Johnson y de Rotor). (Ver Tabla 2).

 

Las ictericias más importantes de origen propiamente hepatobiliar son las colestasis, donde la dificultad para la excreción de BR se incluye dentro de una estasis de toda la secreción biliar.

 

El defecto puede encontrarse bien a nivel del hepatocito, por lesión estructural del mismo o por una alteración funcional sin lesión histológica aparente, o bien a nivel de los canalículos y conductos septales (colestasis intrahepática).

 

Finalmente el impedimento al flujo biliar puede deberse a un obstáculo mecánico de diversa índole en la vía biliar principal (colestasis extrahepática). (Ver Tabla 5). (Ver Fig. 5)

 

 

 

 

 

En esta figura 5 se aprecia como afecciones que alteran la función hepatocitaria en su citoplasma, una vez superado el paso metabólico del retículo endoplásmico (1) en la membrana canalicular (2) canalículo biliar (3) o vías biliares secundarias (4) impiden la excreción de la BR con el resto de componentes de la secreción biliar.

 

De la misma forma, obstáculos generalmente mecánicos en las vías biliares principales intrahepáticas (5) hepático o colédoco (6) impiden la salida de la bilis.

 

El primer grupo constituye las colestasis intrahepáticas. Ambos tipos se acompañan de un síndrome clínico y analítico de colestasis, además del cuadro propio de la patología fundamental que la condiciona.

 

 

 

ACTITUD DIAGNOSTICA EN EL SINDROME COLESTATICO

 

 

El síndrome colestático consiste en un trastorno del flujo biliar que impide total o parcialmente la llegada de la bilis desde el hepatocito al duodeno. Esto se puede deber a un obstáculo anatómico (colestasis extrahepática o ictericia obstructiva) o una secreción inadecuada de bilis por enfermedad hepática.

 

En última instancia en el enfermo con síndrome colestático interesan 2 hechos:

 

 

1.- Diferenciar si se trata de una colestasis intra o extrahepática, ya que la primera es susceptible de tratamiento médico y la segunda precisa inteervención quirúrgica.

 

 

2.- Establecer las pruebas diagnósticas más adecuadas y la pauta más idónea a seguir para lograr la máxima rentabilidad clínica con el míimo coste y riesgo para el enfermo.

 

 

Así, podemos establecer 3 etapas sucesivas:

 

 

ETAPA CLINICO-ANALITICA

 

 

La utillización adecuada de los datos aportados por la clínica y el laboratorio permite habitualmente establecer un diagnóstico de presunción de colestasis intra o extrahepática en el 80-90 % de los casos.

 

A pesar de todo, las conclusiones diagnósticas no deben aplicarse de manera rigurosa, dado que prácticamente todos los síntomas y signos pueden encontrarse en ambos tipos de colestasis, por lo que el juicio debe ser de orientación pero no definitivo (Ver Tabla 3) (Ver Tabla 4).(Ver Tabla 5)

 

 

 

 

Tabla 3

 

 

 

 

 

 

 

Tabla 4

 

 

 

Respecto a la forma de comienzo de la ictericia, en la hepatitis aguda suele ser brusca y progresiva. En la coledocolitiasis, brusca y oscilante. En las colestasis crónicas (como la CBP o la colangitis esclerosante) son de progresión muy lenta. En las neoplasias de la cabeza del páncreas, relativamente rápida.

 

Con repecto al laboratorio  (Ver Tabla 5), hay que subrayar que no existe ninguna prueba que permita diferenciar la colestasis intra y extrahepática, y que el parámetro más útil para su estudio es el aumento de la fosfatasa alcalina. Las otras enzimas marcadoras de colestasis (5-nucleotidasa, leucinaminopeptidasa, y GGT) no ofrecen en la práctica mayores ventajas.

 

La fosfatasa alcalina debe ser el pivote sobre el que gira el estudio analítico de una colestasis valorando su aumento y correlación con otras determinaciones, especialmente con la BR, transaminasas y glutamiltranspeptidasa.

 

 

 

Tabla 5

 

 

La FA puede tener otros orígenes (óseo, intestinal, renal, etc.), además del origen hepático. Un aumento paralelo de la GGT hablaa favor de su procedencia hepática. La valoración conjunta del aumento de la FA y de las transaminasas son de utilidad para diferenciar la colestasis intra y extrahepática. Convencionalmente se han establecido dos patrones orientativos (ver tabla 5).

 

Un aumento importante de la FA con elevación discreta o nula de la bilirrubina (colestasis disociada) se encuentra habitualmente en la cirrosis biliar primaria (CBP), granulomatosis hepática, hígado metastásico, obstrucción de uno de los conductos hepáticos principales y, a veces, en las coledocolitiasis.

 

Los otros datos de laboratorio: anemia, leucocitosis, serología de las hepatitis A, B y C, anticuerpos antinucleares, proteinograma, sangre oculta en heces, etc., tienen también utilidad diagnóstica siempre que se valoren en el contexto de cada caso particular.

 

En las hepatopatías colestásicas es frecuente el alargamiento del tiempo de protrombina, que se corige con la administración de vitamina k por vía parenteral. (no se corrige en caso de disfunción hepatocelular grave, aguda o crónica).

 

La anemia es frecuente en casos de hemolisis, eritropoyesis ineficaz, neoplasia, infecciones crónicas o cirrosis. El aumento de la LDH, la disminución de la haptoglobina, y la hemosiderinuria sugieren hemolisis.

 

La leucocitosis (con aumento de PMN) debe hacer pensar en hepatitis alcohólica, colangitis, hepatitis tóxica, leptopirosis y enfermedades neoplásicas.

 

El descenso de la ceruloplasmina y el aumento de la cupruria y del cobre en tejido hepático aparecen en la enfermedad de Wilson. La sospecha de déficit de a₁-Antitripsina se confirma mediante su cuantificación en suero.

 

Los anticuerpos antimitocondriales son positivos en el 90 % de los pacientes con CBP, y presentan elevación de la Ig M. Los pacientes con hepatitis crónica autoinmune muestran a menudo positividad para anticuerpos antinucleares, antimúsculo liso, o antimicrosomas de hígado y riñón, y elevación de la Ig G.

 

La elevación de la a₁-fetoproteína es sugestiva del hepatocarcinoma. En los tumores de origen pancreático o digestivo y en los colangiocarcinomas es común la elevación de otros marcadores tumorales, como el antígeno carcinoembrionario (CEA) o el CA 19.9 (aunque este último podría elevarse también en procesos benignos).

 

 

 

ETAPA DIAGNOSTICA NO INVASIVA

 

 

La introducción de los estudios isotópicos dinámicos (HIDA, DIDA, etc) y sobre todo, de la Eco abdominal y el TAC ha supuesto un gran avance en el estudio de las colestasis.

 

Dada sus limitaciones diagnósticas las exploraciones isotópicas solo se utilizan en contados casos.

 

La Eco por su fácil y rápida utilización, bajo coste, total inocuidad y elevada rentabilida es el procedimiento aconsejado utilizar en primer lugar. Permite apreciar la dilatación de la vía biliar en más del 95 % de los casos de colestasis obstructiva extrahepática.

 

Puede detectar el nivel de obstrucción en el 80 % de los casos y su causa en el 40 %. Permite descubrir cálculos biliares que sean radiotransparentes. Es la exploración de elección para el estudio de mujeres que puedan estar embarazadas. En obesos las imágenes son de peor calidad.

 

El TAC permite descubrir la dilatación de la vía biliar en más del 95 % de los casos. Supera a la ecografía para localizar el nivel de obstrucción y su causa. Es la exploración de elección de pacientes en los que la ecografía puede ser inadecuada o se sospecha una neoplasia. Es menos sensible que la eco para la detección de litiasis (sólo detecta las cálcicas). Riesgo de hioersensibilidad cuando se utiliza contraste.

 

La HIDA (gammagrafía con ácido hidroxiiminodiacético) o DISIDA (gammagrafía con ácido disopropiliminodiacético) tienen peor resolución anatómica, es más cara, poca sensibilidad si la bilirrubinemia es > 10 mg/dl. Util en las colecistitis agudas, en la detección de fugas biliares postoperatorias.

 

 

Como resultado de la conjunción de estas 2 etapas se alcanzan 3 posibilidades diagnósticas:

 

1.- Presunción clínico-analítica y ecográfica de colestasis intrahepática.

 

2.- Hallazgos muy sugestivos o diagnósticos de colestasis extrahepática.

 

3.- Persistencia del origen incierto de la colestasis.

 

 

En el primer caso se procede directamente al tratamiento médico o se recurre previamente a pruebas analíticas más específicas y/o a la biopsia hepática con o sin laparoscopia.

 

En el segundo y tercer caso, así como si persisten las dudas en una colestasis etiquetada de intrahepática, se pasará a la etapa colangiográfica que, de fracasar, podrá suplirse por las exploraciones condicionales o de 2ª línea.

 

Esta última etapa colangiográfica podrá obviarse en aquellos enfermos que requieran intervención quirúrgica urgente, sobre todo si la ecografía establece el diagnóstico correcto.

 

 

 

TERCERA ETAPA INVASIVA COLANGIOGRAFICA

 

 

Tiene como objetivo constrastar las vías biliares para su posterior estudio radiológico. Actualmente la CPRE y la CTH con aguja fina de Chiba son los procedimientos de elección en esta fase.

 

La CIV aunque tiene la ventaja de no ser invasiva, está muy limitada por su elevada frecuencia de fracasos con hiperbilirrubinemias superiores a 3-4 mg/dl, además de proporcionar habitualmente, en los casos positivos unos colangiogramas de deficiente calidad y difícil interpretación.

 

La Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE), es una técnica invasiva que tiene un 95 % de sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de la obstrucción biliar. Permite detectar el lugar y la causa de la obstrucción en el 90 % de los casos. Puede ser terapéutica (papilotomía, extracción de cálculos, colocación de drenajes biliares). El éxito es del 80-90 %. Las complicaciones de la CPRE diagnóstica es de un 4,9 % y de la CPRE terapéutica es de 3,8 % (las más frecuentes son pancretitis aguda 2.1 %, colangitis 1.3 %, hemorragia 0.2 %, perforación 0.5 %).

 

La Colangiografía transparietohepática (CTH), es equiparable a la CPRE es cuanto a la eficacia diagnóstica, pero ofrece la posibilidad de realizar drenaje biliar. Depende de que exista dilatación de la vía biliar. Contraindicada en presencia de ascitis, coagulopatías o hidatidosis hepática. Tiene un 5 % de complicaciones (peritonitis biliar, hemorragia, colangitis, sepsis, neumotórax).

 

La Biopsia hepática debe realizarse sólo cuando se sospecha una enfermedad hepatocelular difusa, o colestasis intrahepática de etiología no clara. Util en la hepatitis alcohólica, la CBP, y en las enfermedades sistémicas hepáticas (amiloidosis, sarcoidosis..), en hepatopatías por fármacos.

 

 

 

BIBLIOGRAFIA

 

1.- Miño G, et al. Atlas de Hepatología y Gastroenterología. 1985. Glaxo

 

2.- Farreras-Rozman. 13ª Edición. Enfermedades del aparato digestivo. 280-288

 

3.- Peterli, R., B. Meyer-Wyss, et al. (1999). CA19-9 has no value as a tumor marker in obstructive jaundice.” Schweiz Med Wochenschr  29(3): 77-9.

 

4.- Zinsser, E., A. Hoffmann, et al. (1999). Success and complication rates of diagnostic and therapeutic endoscopic retrograde cholangiopancreatography--a prospective study. Z Gastroenterol 37(8): 707-13

 

 

 

 

Fernando Molina Sánchez

MIR de MFyC

Albacete