Mariano Zomeño Rodríguez
Médico, especialista en Oncología Radioterapica
Madrid, e-mail: abc@arsys.es

INTRODUCCION

El cáncer de cérvix es uno de los tumores más frecuentes en la mujer. Es el segundo cáncer más frecuente en mujeres en todo el mundo y el más frecuente en Africa, Asia y Sudamérica. Aunque el uso extendido de la citología ha permitido el diagnóstico precoz en muchos casos, un porcentaje muy sustancial se siguen diagnosticando en estadios avanzados.
En este artículo comentaré algunos aspectos de la clasificación por estadios y los resultados de varios estudios aleatorizados recientes.

Los estadios del cáncer de cérvix

Existen, al menos, 3 sistemas de estadiaje del cáncer de cérvix: el de la FIGO, el del M.D. Anderson y el TNM del AJCC. Con mucho, el más utilizado es el de la FIGO (Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia):

Clasificación por estadios del cáncer de cérvix (FIGO, 1985)

• Estadio I. Tumor limitado al cérvix.
  Ia. Carcinoma preclínico, diagnosticado sólo al microscopio.
  Ia1.Invasión mínima del estroma, microscópicamente evidente
  Ia2. Lesión detectada microscópicamente y que se puede medir. No debe tener una profundidad mayor de 5 mm ni una extensión horizontal mayor de 7 mm.
  Ib. Lesiones mayores que Ia2, aunque no se vean clínicamente.
• Estadio II. Tumor que se extiende fuera del cérvix sin afectar a la pared pélvica. Puede afectar a la vagina, pero no a su tercio inferior.
  IIa. Sin afectación obvia del parametrio.
  IIb. Afectación obvia del parametrio
• Estadio III. Tumor que afecta a la pared pélvica o al tercio inferior de la vagina o con hidronefrosis.
  IIIa. Sin extensión a la pared pélvica, pero con afectación del tercio inferior de la vagina.
  IIIb. Extensión hasta la pared pélvica o hidronefrosis o riñón no funcionante.
• Estadio IV. Tumor que afecta a vejiga, recto o con metástasis a distancia.
  IVa. Extensión del crecimiento a órganos adyacentes. (Afectación de mucosa rectal o vesical)
  IVb. Metástasis a distancia.

Este sistema divide a las pacientes en grupos con distintas tasas medias de supervivencia a los 5 años.
En un estudio del Patterns of Care, se observó una fuerte correlación entre el estadio FIGO y la supervivencia a los 5 años (estadio I: 74%; estadio II: 56%; estadio III: 33%)
En 1988, Horiot y sus colaboradores comunicaron la supervivencia de una gran serie de pacientes tratadas de acuerdo con las recomendaciones de Fletcher por el Grupo Cooperativo Francés: estadio I, 89%; IIA, 85%; IIB, 76%; IIIA, 62%; IIIB, 50%, IV, 20%.
La clasificación FIGO se realiza de forma clínica. Patricia Eifel (Seminars in Radiation Oncology, 1994, vol.4, No. 1, pp.1-8) ha criticado esta clasificación por varios motivos:
.. No tiene en cuenta factores pronósticos conocidos y aceptados: bilateralidad o unilateralidad de la afectación parametrial, permeación vascular linfática, tamaño tumoral, afectación ganglionar, etc. Estos factores, aunque no figuran en el estadiaje, no son ignorados por los médicos, que deciden el tratamiento de acuerdo con ellos. Sin embargo, no se recogen en muchas series, lo que dificulta la interpretación de éstas.
.. Se acompaña de unas normas que se recogen en pocos textos y que son bastante desconocidas. Por ejemplo, algunos investigadores usan los resultados de linfografías o TAC para clasificar la enfermedad de pacientes con afectación de ganglios paraaórticos como estadio IVB, lo que supone una violación de las reglas de la FIGO. Otro error frecuente es clasificar como IIIB a las pacientes con ganglos pélvicos positivos según estudios radiográficos o usar los datos de TAC o RMN que sugieren afectación parametrial o vesical por el tumor para subir el estadio a IIB, IIIB o IVA. Ante la duda, se recomienda clasificar a la paciente en el estadio más bajo de entre los que se duda, pero esto no siempre se respeta.
.. La clasificación es subjetiva y depende del médico que realiza la exploración.
.. Antes de que la FIGO definiese la enfermedad microinvasiva, (IA2), algunos grupos la definieron por su cuenta. Por ejemplo, la Sociedad de Oncología Ginecológica (SGO) de EE.UU. definió lesión microinvasiva como "la que invade el estroma en uno o más puntos, hasta una profundidad de 3 mm o menos, sin afectación linfática o vascular". Muchos clínicos y patólogos siguen usando la definición de la SGO.

Tratamiento

Tradicionalmente, el tratamiento del cáncer de cérvix se podía simplificar de forma bastante exacta de la siguiente manera:
.. Estadios I a IIA: la cirugía y la radioterapia son equivalentes, con distintos efectos secundarios
.. Estadios IIB en adelante: la radioterapia es el tratamiento de elección.
.. El estadio Ib de gran tamaño ( "bulky") ha planteado siempre discrepancias. Habitualmente, el tratamiento de estos tumores consistía en radioterapia o radioterapia + cirugía.

Desde los años 50, en que apareció la radioterapia con megavoltaje, no se habían hecho avances sustanciales en el tratamiento.

Curiosamente, la equivalencia entre radioterapia y cirugía en los casos precoces no ha sido demostrada hasta hace poco y el tratamiento con radioterapia exclusiva de los estadios más avanzados ha sido puesto en entredicho recientemente.

Tratamiento de la enfermedad precoz

Como ya he dicho, tradicionalmente se ha considerado que la cirugía y la radioterapia son equivalentes en cuanto a supervivencia en el cáncer de cérvix de estadios Ia a IIa. No obstante, esta equivalencia no se había demostrado en ensayos aleatorizados sino a través de series en las que podían existir sesgos. Por ejemplo, en la mayoría de los casos de estadio Ib "abultado" ("bulky"), el tratamiento era con radioterapia. También hay que tener cuidado de distinguir entre los casos de estadiaje clínico (RDT) y los de estadiaje quirúrgico (cirugía), pues no son comparables. Por otro lado, un porcentaje sustancial de pacientes sometidas a cirugía reciben RDT posoperatoria, con lo que supone de aumento de la morbilidad. Un estudio reciente ha aportado datos sobre este tema:

Randomised study of radical surgery versus radiotherapy for stage I-IIA cervical cancer
Landoni y cols. Lancet 1997; 350:535-540; 23 Ag.
Se incluyó en este estudio aleatorizado a 343 pacientes: 172 tratadas con cirugía y 171 con radioterapia radical. Se administró RDT adyuvante tras la cirugía a las mujeres con estadio quirúrgico pT2b o mayor, menos de 3 mm de estroma cervical libre, borde afecto o ganglios positivos. Las principales medidas de eficacia fueron la supervivencia a los 5 años y la tasa de complicaciones. El análisis de la supervivencia y las recidivas se hizo según intención de tratar y el análisis de las complicaciones, según el tratamiento recibido.
Se incluyó en el análisis de intención de tratar a 170 pacientes en el grupo de cirugía y a 167 en el de radioterapia. Se administró el tratamiento previsto a 169 y 158 mujeres, respectivamente. Recibieron RDT adyuvante 62 de 114 mujeres con diámetros cervicales de 4 cm o menores y 46 de 55 con diámetros mayores de 4 cm.
Resultados: después de un seguimiento mediano de 87 meses (de 57 a 120), las supervivencias global y libre de enfermedad fueron idénticas en ambos grupos (83 y 74%, respectivamente, para ambos grupos). 86 mujeres desarrollaron recidivas: 42 (25%) en el grupo de cirugía y 44 (26%) en el grupo de radioterapia.
Los factores significativos para supervivencia en los análisis univarante y multivariante fueron: diámetro cervical, linfangiografía positiva y tipo histológico adenocarcinoma. 48 (28%) de las pacientes del grupo de cirugía mostraron morbilidad grave, en comparación con 19 (12%) de las pacientes del grupo de radioterapia (p=0,0004).
Aunque el artículo completo aporta mucha más información, se puede concluir que ambos tratamientos son equivalentes en cuanto a supervivencia y supervivencia libre de enfermedad, aunque la morbilidad de la cirugía es mayor.

Tratamiento de la enfermedad avanzada

En seis ensayos recientes se compara el tratamiento con RDT con el tratamiento combinado de quimio y radioterapia. Tres de ellos se han publicado en el New England Journal of Medicine del 15 de abril de 1999. Otro ha sido publicado en Gynecologic Oncology, otro se ha presentado en una reunión de la Sociedad de Ginecología Oncológica y el sexto está pendiente de publicarse en el Journal of Clinical Oncology. En estos ensayos se han hecho comparaciones entre un tratamiento estándar con radioterapia y un tratamiento combinado de quimio y radioterapia.

Concurrent Cisplatin-Based Radiotherapy and Chemotherapy for Locally Advanced Cervical Cancer
Peter Rose, (Gynecologic Oncology Group - GOG-).N Engl J Med 1999; 340:1144-53
Antecedentes. El GOG había realizado previamente diversos ensayos sobre quimio + radio frente a radioterapia sola en el cáncer de cérvix. En concreto, habían demostrado que la combinación RDT + hidroxiurea era superior a la radioterapia sola en cuanto a tasa de respuestas completas, supervivencia libre de progresión y supervivencia global. Además, la combinación de RDT + HU resultó superior a la combinación RDT + misonidazol en cuanto a supervivencia libre de progresión y fue menos tóxica. Aunque en otro ensayo se demostró la superioridad del tratamiento con RDT + cisplatino + 5-FU en cuanto a supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global con respecto a RDT + HU (Whitney C.W., datos no publicados, ver más adelante), en el momento de iniciarse este ensayo no se conocía el resultado del otro y los análisis iniciales no eran favorables.
Los autores incluyeron a 526 mujeres con cáncer de cérvix estadios IIB a IVA, sin afectación de los ganglios paraaórticos. Todas las pacientes recibieron radioterapia de acuerdo con un protocolo estricto y recibieron aleatoriamente uno entre tres protocolos de quimioterapia:

• 40 mg de cisplatino/semana por metro cuadrado de superficie corporal (m²) durante seis semanas
• 50 mg de cisplatino por metro cuadrado de superficie corporal los días 1 y 29 seguidos de 4 gramos de 5-FU/m² en infusión de 96 horas los días 1 y 29 y 2 gramos de hidroxiurea (HU) por metro cuadrado dos veces por semana durante 6 semanas o
• 3 gramos de HU por m² dos veces por semana durante seis semanas

Las pacientes con tumores IIB recibieron 40,8 Gy en 24 fracciones de RDT ext + 40 Gy de braquiterapia mientras que las pacientes con tumores en estadios IIIB o IVA recibieron 51,0 Gy de RDT externa en 30 fracciones + 30 Gy de braquiterapia. La RDT externa podía administrarse con 2 ó 4 campos y la braquiterapia podía consistir en 1 ó 2 implantes. Los resultados de los dos grupos que contenían CDDP fueron significativamente superiores a los del grupo de HU sola en cuanto a supervivencia libre de progresión y supervivencia global. Los riesgos relativos de progresión de la enfermedad fueron del 0,57 y del 0,55 para los grupos de RDT + CDDP y de RDT + CDDP + 5-FU + HU en comparación con el grupo que recibió RDT + HU, tras ajustar de acuerdo con el estadio clínico. El riesgo relativo de muerte fue de 0,61 (RDT + CDDP) y de 0,58 (RDT + CDDP + 5-FU + HU) en comparación con el grupo de RDT + HU. Las tasas de supervivencia también fueron mayores (p=0,004 y p=0,002, respectivamente), que en el grupo de RDT + HU.
No se produjeron muertes por toxicidad. Hubo más toxicidad grados 3 y 4 en el grupo de 3 fármacos que en los otros 2, especialmente toxicidad hematológica.
Los autores recomiendan el uso de cisplatino como quimioterapia asociada a radioterapia en el cáncer de cérvix.

Pelvic Radiation with Concurrent Chemotherapy Compared with Pelvic and Paraaortic Radiation for High Risk Cervical Cancer
Mitchell Morris (RTOG)N Engl J Med 1999; 340:1137-43
Se incluyó a 403 pacientes, de las que se pudo evaluar a 193 en cada grupo.
Las pacientes tenían cáncer de cérvix avanzado, pero limitado a la pelvis, de estadios de IIB a IVA o IB a IIA pero con un diámetro tumoral mayor de 5 cm o ganglios pélvicos afectos demostrados por biopsia. Aproximadamente el 70% de las pacientes tenían enfermedad en estadio IB, IIA ó IIB.
Los tratamientos fueron los siguientes:

• 45 Gy a la pelvis y a los ganglios paraaórticos o
• 45 Gy a la pelvis más dos ciclos de cisplatino y 5-FU los días 1 a 5 y 22 a 26 de la radioterapia.

En ambos grupos se hicieron posteriormente una o dos aplicaciones intracavitarias. En el grupo con quimioterapia, se añadió un tercer ciclo con la segunda aplicación. La radioterapia externa podía hacerse con 2 o 4 campos
Los resultados mostraron una diferencia significativa en supervivencia global (tasa estimada a 5 años, del 73% frente al 58%, con y sin quimio, respectivamente, p=0,004). También fueron mejores la supervivencia libre de enfermedad (67% frente a 40%, p<0,001) y la tasa de control local y a distancia. La tasa de recidivas locorregionales fue del 19% con quimio + radioterapia y del 35% con radioterapia sóla (p<0,001), con un riesgo relativo de recidiva locorregional de 0,47 (intervalo de confianza del 95%, 0,31-0,71). La tasa de metástasis a distancia fue del 14% en el grupo de tratamiento combinado y del 33% en el grupo de radioterapia (p<0,001), con un riesgo relativo de recidiva de 0,39 en el grupo de tratamiento combinado.
Los autores concluyen que la adición de quimioterapia con 5-FU y cisplatino al tratamiento con radioterapia externa e intracavitaria mejora significativamente la supervivencia en mujeres con carcinoma de cérvix localmente avanzado.

Cisplatin, Radiation and Adjuvant Hysterectomy Compared with Radiation and Adjuvant Hysterectomy for Bulky Stage Ib Cervical Carcinoma
Henry M. Keys y cols. (Gynecologic Oncology Group -GOG-)N Engl J Med 1999; 340:1154-61
El cáncer de cérvix estadio Ib "bulky" o de gran tamaño, definido como el tumor con un diámetro igual o mayor de 4 cm tiene un peor pronóstico que el cáncer de cérvix estadio Ib más pequeño.
En un estudio previo, el GOG comparó RDT externa + intracavitaria solas o seguidas de histerectomía extrafascial, observando que la adición de histerectomía no mejoraba la supervivencia pero reducía la tasa de recidivas en la región pélvica (datos no publicados).
De acuerdo con estos datos, el GOG inició este estudio en pacientes con carcinoma de cérvix Ib con un diámetro mínimo de 4 cm (exofíticos o en forma de barril) y con ganglios negativos.
Los tratamientos fueron los siguientes:

• 45 Gy de RDT externa + 30 Gy de braquiterapia (en 1 o 2 aplicaciones) + histerectomía extrafascial de 3 a 6 semanas después de la radioterapia.
• El mismo tratamiento + cisplatino, 40 mg/m² por semana durante 6 semanas. La última dosis podía coincidir con la braquiterapia.

Resultados: los riesgos relativos de progresión de la enfermedad y de muerte entre las 183 mujeres a las que se asignó RDT + CDDP en comparación con las 186 mujeres a las que se asignó sólo RDT fueron de 0,51 y 0,54, respectivamente. Las tasas de supervivencia libre de enfermedad (p<0,001) y supervivencia global (p=0,008) a los 4 años fueron significativamente más altas en el grupo de tratamiento combinado. Los efectos hematológicos transitorios grado 3 y 4 fueron más frecuentes con quimio + radioterapia (21%) que con RDT sóla (2%). Lo mismo ocurrió con los efectos adversos gastrointestinales (14% frente a 5%).
Los autores concluyen que la adición de infusiones semanales de cisplatino a la radioterapia pélvica seguida de histerectomía reduce significativamente el riesgo de recidiva y muerte en mujeres con cáncer de cérvix en estadio IB "abultado" ("bulky")

A randomized trial of standard versus partially hyperfractionated radiation therapy with or without concurrent 5-fluorouracil in locally advanced cervical cancer
G. Thomas. Gynecol Oncol 1998; 69:137-45
En este estudio se incluyó a 234 pacientes con cáncer de cérvix estadios IB/IIA (>= 5 cm) a IVA. Las pacientes recibieron, de forma aleatoria, uno entre 4 posibles tratamientos:

• (a) RDT pélvica estándar (50 Gy en 25 fracciones)
• (b) RDT como en (a) + 5-FU 1 gr/m² cada día los primeros y últimos 4 días de la RDT.
• (c) RDT parcialmente hiperfraccionada, 52,8 Gy en 33 fracciones, dos fracciones al día durante los primeros y últimos 4 días de la RDT ó
• (d) la misma RDT que en (c) + la misma quimioterapia que en (b)

La supervivencia libre de enfermedad según Kaplan-Meier en los brazos (a), (c), (d) y (b) fue, respectivamente del 45, 53, 58 y 61%. Las diferencias en supervivencia y control pélvico no fueron estadísticamente significativas.
Estudiando el estrato de pacientes con enfermedad menos avanzada (IB/IIA o IIB con enfermedad parametrial medial), que sumaban 99, se apreció una supervivencia libre de enfermedad (S.L.E.) superior con RDT estándar + 5-FU. La S.L.E. fue del 39% para el brazo (a), 76% para el brazo (b), 58% para el brazo (c) y 65% para el brazo (d). Haciendo un análisis multivariante de los factores relacionados con las pacientes, los tumores y el tratamiento, se observó que sólo la adición de 5-FU explicaba las diferencias observadas.
Se concluyó que el beneficio para las pacientes del estrato 1 (el mencionado) exige exploración en un nuevo ensayo con más pacientes

A randomized comparison of fluorouracil plus cisplatin versus hydroxyurea as an adjunct to radiation therapy in stages IIB-IVA carcinoma of the cervix with negative paraaortic lymph nodes
Whitney, GW. J Clin Oncol (en imprenta)
En este estudio en fase III del GOG, se incluyó a 388 pacientes que recibieron radioterapia y quimioterapia concomitante con cisplatino y 5-FU o con hidroxiurea. El régimen de 2 fármacos mejoró la supervivencia (riesgo relativo de muerte: 0,74; intervalo de confianza del 95%, 0,58 A 0,95).

Cisplatin, 5-fluorouracil plus radiation therapy are superior to radiation therapy as adjunctive in high-risk early-stage carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: report of a phase III inter-group study
Peters. (Presentado en el 30 Meeting anual de la Sociedad de Ginecología Oncológica de EE.UU.)
En este estudio, se incluyó a 268 pacientes, de las cuales 241 eran evaluables. Se trataba de pacientes con cáncer de cérvix en estadio clínico IA2, IB y IIA, tratadas inicialmente con histerectomía radical + linfadenectomía pélvica y que tenían alguno de los siguientes datos: ganglios pélvicos positivos, márgenes positivos o afectación microscópica del parametrio. de las 241 pacientes evaluables, 126 recibieron RDT (49,3 Gy en 29 fracciones en un campo pélvico estándar) y 115 recibieron la misma RDT + CDDP 70 mg/m² el día 1 y 5-FU 1.000 mg/m² cada día los días 1 a 4, todo ello cada 3 semanas durante un total de cuatro ciclos, coincidiendo los dos primeros con la RDT.
La supervivencia global (p=0,01) y la supervivencia libre de enfermedad (p=0,01) fueron significativamente superiores en las pacientes que recibieron quimioterapia. El cociente de riesgo para supervivencia global en el grupo de RDT sóla respecto al de RDT + Qt fue de 2,02. las supervivencias libres de enfermedad proyectadas a cuatro años fueron del 63% con RDT y del 81% con QT + RDT. En el grupo de RDT + QT hubo más toxicidad hematológica y gastrointestinal de grados 3/4. No se produjeron muertes por toxicidad en ninguno de los grupos.
Los autores concluyen que la adición de QT a la RDT mejora significativamente la supervivencia libre de progresión y global en pacientes de alto riesgo con carcinoma de cérvix en estadio precoz sometidas a histerectomía radical + linfadenectomía pélvica.

Conclusiones

Estos estudios demuestran la superioridad de la combinación de cisplatino con radioterapia frente a la radioterapia sola en el cáncer de cérvix avanzado y en el cáncer de cérvix precoz de alto riesgo, es decir en todas las circunstancias en que estaba indicada hasta ahora la radioterapia exclusiva o adyuvante.
El papel del 5-FU es algo más dudoso y exigirá más investigaciones, lo mismo que el papel del hiperfraccionamiento, insuficientemente estudiado en uno de estos ensayos.
Queda por definir el régimen óptimo de quimioterapia y su combinación con la radioterapia.

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